دوران کودکی او با آخرین سالهای زندگی پیامبر اسلام(ص) همزمان بود، و او تحت تعلیم و تربیت مستقیم پیامبر و والدینش بزرگ شد. پس از شهادت پیامبر (ص)،امام حسن تجربه سال‌هایی پر از فتنه و اختلاف را شاهد بود که شامل خلافت‌های سه خلیفه اول و سپس خلافت پدرش، امام علی(ع) بود.
پس از شهادت امام علی(ع) در سال ۴۰ هجری، امام حسن به عنوان امام و خلیفه مسلمین به رسمیت شناخته شد. دوران امامت او با چالش‌های زیادی از جمله جنگها و نزاع‌ها با معاویه،حاکم شام،همراه بود. در نهایت، به دلیل جلوگیری از خونریزی بیشتر و فتنه‌های درونی، امام حسن به صلح با معاویه تن داد که بر اساس آن،امام حسن از خلافت کناره‌گیری کرد و معاویه تا پایان عمر خود بر حکومت ادامه داد.
علت دقیق مرگ امام حسن(ع)، مسمومیت بود.براساس منابع تاریخی، این مسمومیت توسط همسر او، جعده دختر اشعث بن قیس کندی،بدستور معاویه صورت گرفت. معاویه، که به دنبال استحکام بخشیدن به حکومت خود و انتقال خلافت به پسرش یزید بود، به جعده وعده داد که او را با پسرش یزید ازدواج خواهد داد و مال زیادی به او خواهد داد، در صورتی که او امام حسن(ع)را مسموم کند.

فضایل امام حسن(ع) در منابع شیعه و اهل‌سنت آمده است.او یکی از اصحاب کساء است که آیه تطهیر درباره آنان نازل شد و شیعیان آنان را معصوم میدانند.آیه اطعام،آیه مَوَدَّت،و آیه مُباهله نیز درباره او و پدر و مادر و برادرش نازل شده است. او دو بار تمام دارایی‌اش را در راه خدا بخشید و سه بار نیمی از اموالش را به نیازمندان داد. گفته‌اند به سبب همین بخشندگی‌ها، او را «کریم اهل‌بیت» خوانده‌اند. او ۲۰ یا ۲۵ بار پیاده به حج رفت.حسن بن علی در ۲۱ رمضان سال ۴۰ قمری، و پس از شهادت امام علی(ع)، به امامت رسید و در همان روز، بیش از چهل هزار نفر با او برای خلافت بیعت کردند. معاویه، خلافت او را نپذیرفت و با لشکری از شام به سوی عراق حرکت کرد. امام مجتبی(ع) سپاهی به فرماندهی عبیدالله بن عباس به سمت معاویه فرستاد و خود به همراه یک گروه دیگر به ساباط رفت. معاویه تلاش کرد با طرح شایعاتی میان سپاهیان امام حسن(ع)، زمینه را برای برقراری صلح فراهم کند. در این شرایط، امام حسن(ع) مورد سوءقصد یکی از خوارج قرار گرفت و زخمی شد و برای مداوا به مدائن انتقال یافت. همزمان، گروهی از سران کوفه به معاویه نامه نوشتند و قول دادند حسن بن علی را به وی تسلیم کنند یا به قتل برسانند.معاویه نیز نامه‌های کوفیان را برای امام حسن(ع) فرستاد و به او پیشنهاد صلح داد. امام مجتبی(ع) صلح و واگذاری خلافت به معاویه را پذیرفت باین شرط که معاویه براساس کتاب خدا و سنت پیامبر(ص) عمل نماید و برای خود جانشین تعیین نکند و همه مردم از جمله شیعیان علی(ع) در امنیت باشند. بعدها معاویه به هیچ‌یک از این شرط‌ها عمل نکرد. صلح با معاویه، نارضایتی شماری از یاران امام حسن(ع) را در پی داشت و حتی برخی، او را «مُذلّ المؤمنین» (خوارکننده مؤمنان) خواندند.
او پس از ماجرای صلح در سال ۴۱ قمری، به مدینه بازگشت و تا پایان عمر در آنجا ماند. او در مدینه مرجعیت علمی را بر عهده داشت و بنابر برخی گزارش‌ها از جایگاه اجتماعی بالایی برخوردار بود.او وصیت کرده بود کنار قبر پیامبر(ص) دفن شود ولی مروان بن حکم و عده‌ای از بنی‌امیه مانع این کار شدند. پیکر او در قبرستان بقیع به خاک سپرده شد.